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Microbiota intestinal na cirrose e encefalopatia hepática: evidência e principais conclusões

Na cirrose, o eixo intestino-fígado torna-se desregulado: menor fluxo biliar, motilidade intestinal alterada e alterações imunes permitem que mais microrganismos intestinais e produtos microbianos alcancem o fígado e a circulação sistémica. Esta alteração no microbioma intestinal está estreitamente ligada ao desenvolvimento e agravamento de complicações — particularmente a encefalopatia hepática (EH), uma síndrome neurocognitiva impulsionada, em parte, por metabólitos derivados do intestino e pela carga de toxinas.

Um tema-chave ao longo das evidências é a disbiose intestinal e o aumento da permeabilidade intestinal (“intestino permeável”), o que pode aumentar a exposição à amónia e a outros compostos neuroativos. O metabolismo microbiano influencia a geração de amónia e as vias de desintoxicação — enquanto produtos bacterianos, como endotoxina (LPS), podem promover inflamação sistémica e hepática. Na EH, a inflamação e a sinalização microbiana alterada podem, por sua vez, agravar o manuseio da amónia e a neurotransmissão, ajudando a explicar por que os sintomas podem oscilar com as mudanças no intestino.

O que as pesquisas de hoje destacam é que o microbioma não é apenas um marcador da doença, mas também um motor modificável. Alterações nas comunidades microbianas podem afetar os ácidos gordos de cadeia curta, transformações de ácidos biliares, a integridade da barreira intestinal e vias de produção de toxinas — cada uma relevante para a progressão da cirrose e o risco de EH. Estratégias emergentes orientadas ao microbioma (por exemplo, modulação da ecologia intestinal através de antibióticos, probióticos/prebióticos e terapias desenhadas para reduzir a produção de metabólitos tóxicos) visam restabelecer um equilíbrio mais saudável entre o intestino e o fígado e diminuir os episódios de EH, alinhando o mecanismo com os desfechos clínicos.

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Resumo rápido

Contexto de cirrose / encefalopatia hepática

A cirrose remodela o eixo intestino-fígado através de disbiose, permeabilidade intestinal aumentada e hipertensão portal, permitindo a translocação da endotoxina/LPS e de outros produtos microbianos para a circulação portal. Isto impulsiona a inflamação sistémica e agrava a lesão hepática, ao mesmo tempo que perturba o metabolismo de ácidos biliares e o manejo do azoto, devido a funções microbianas perturbadas.

Encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica associada a estes processos induzidos pela microbiota. A produção de amónia alterada e a sua eliminação prejudicada, juntamente com mediadores inflamatórios e metabolismo neuroativo alterado, contribuem para perturbações do sono, confusão e, em casos graves, coma. A disbiose altera as vias de fermentação e reduz a integridade da barreira, promovendo neuroinflamação e edema cerebral.

Clinicamente, a prevalência de EH é substancial na cirrose (aproximadamente 30–40% ao longo da vida, maior em doença descompensada) com recorrência significativa após episódios evidentes. O teste da microbiota e terapêuticas direcionadas ao intestino (rifaximina, lactulose, probióticos/prebióticos) visam reduzir a produção de toxinas, melhorar a função de barreira e personalizar o cuidado. O artigo também destaca InnerBuddies como uma ferramenta para perfilar ecossistemas intestinais, orientar o manejo e monitorizar mudanças em direção a microbiomas menos inflamatórios e mais favoráveis à barreira.

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Principais conclusões

  1. Perda de táxons produtores de butirato, que apoiam a barreira intestinal (p. ex., Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia, Eubacterium rectale, Lachnospiraceae XIVa) reduz a integridade da barreira intestinal e aumenta o risco de encefalopatia hepática.
  2. A expansão de táxons pró-inflamatórios/patógenos (Enterococcus spp., Streptococcus spp., Enterobacteriaceae como Escherichia/Shigella) e Veillonella/Ruminococcus gnavus está ligada à endotoxemia e à inflamação sistémica na cirrose.
  3. A diminuição de Akkermansia muciniphila enfraquece a camada de muco e a barreira intestinal, facilitando a translocação de toxinas.
  4. A diminuição de táxons benéficos, como Bifidobacterium spp. e Lactobacillus spp., reduz a resistência à colonização e a produção de SCFA, piorando a disbiose.
  5. As vias metabólicas microbianas de urease e de poliamina/nitrogênio aumentam a geração de amónia, contribuindo para a encefalopatia hepática.
  6. Alterações na sinalização de ácidos biliares impulsionadas pela disbiose (FXR/TGR5) prejudicam a função da barreira intestinal e promovem sinalização inflamatória.
  7. Aumento da translocação de endotoxina/LPS do intestino para a circulação portal alimenta a inflamação sistémica e o dano hepático.
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Visão geral da condição

Outros tópicos relacionados com o fígado - Contexto de cirrose / encefalopatia hepática

Cirrose é a consequência terminal de uma lesão crónica no fígado e é caracterizada pela diminuição da capacidade de desintoxicação hepática, fluxo biliar alterado e hipertensão portal progressiva. Estas alterações reconfiguram o ambiente intestinal — muitas vezes causando disbiose (uma mudança na composição microbiana), permeabilidade intestinal aumentada (“intestino permeável”) e redução das funções microbianas benéficas. Nesse contexto, metabólitos derivados do intestino e produtos bacterianos (por exemplo, endotoxinas/LPS e outros toxínicos microbianos) podem translocar mais facilmente através da barreira intestinal e entrar na circulação portal, onde o fígado com falência não consegue eliminá-los de forma eficaz. O resultado é um ciclo de inflamação, disfunção metabólica e agravamento da lesão hepática.

Encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica de doença hepática avançada e está fortemente ligada a vias determinadas pelo microbioma. A microbiota intestinal pode influenciar a geração e utilização de amónia, bem como a produção de outros compostos neuroativos. Quando a amónia e mediadores inflamatórios aumentam, contribuem para alterações na neurotransmissão e edema cerebral — apresentando-se clinicamente como confusão, perturbações do sono, atenção reduzida e, em casos graves, coma. A disbiose e a permeabilidade intestinal parecem promover EH ao aumentarem a carga de substratos nitrogenados e de produtos microbianos que atingem o eixo intestino-fígado-cérebro, ao mesmo tempo que perturbam o metabolismo microbiano normal que, de outra forma, contribuiria para manter a integridade da barreira intestinal e limitar a produção de toxinas.

Evidência atual apoia o conceito de um contínuo intestino-fígado-cérebro na cirrose e EH, com interesse crescente em como taxas microbianas específicas e vias funcionais se correlacionam com o risco e os desfechos da EH. A investigação destaca o papel da endotoxemia, da sinalização inflamatória e de mecanismos relacionados com a amónia, para além de alterações nos ácidos biliares e nos ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) que podem afetar a função da barreira intestinal e o metabolismo do hospedeiro. Estratégias emergentes centradas no microbioma — tais como antibióticos não absorvíveis (por exemplo, rifaximina na gestão da EH), abordagens baseadas em lactulose que modificam as condições do intestino, e intervenções em estudo como probióticos/sinbióticos, prebióticos e terapias relacionadas com a microbiota fecal — visam reduzir toxinas derivadas do intestino, modular a inflamação e melhorar a função microbiana, embora a seleção de pacientes e a eficácia a longo prazo permaneçam áreas ativas de estudo.

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Sintomas comuns

  • Confusão, desorientação ou alteração do estado mental
  • Inversão sono-diurna (insónia com sonolência diurna)
  • Asterixis (tremor oscilante)
  • Sonolência excessiva ou fadiga
  • Alterações de humor ou comportamento (irritabilidade, ansiedade, agitação)
  • Bradicinesia ou dificuldade de concentração/atenção
  • Constipação ou diarreia (alterações no hábito intestinal)
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Para quem é relevante?

Este conteúdo é relevante para pessoas que vivem com cirrose — especialmente na fase avançada em que a hipertensão portal e a perda de detoxificação do fígado permitem que toxinas derivadas do intestino entrem na corrente sanguínea — e para os profissionais de saúde que os atendem. Também se destina a pacientes e cuidadores que desejam compreender como as alterações na microbiota intestinal (disbiose) e na função da barreira intestinal (“intestino permeável”) podem contribuir para a inflamação hepática contínua e o agravamento da disfunção hepática.

É particularmente relevante para quem apresenta sintomas de encefalopatia hepatáca (EH), como confusão ou alteração do estado mental, perturbação do ciclo sono–vigília (inversão dia–noite), e asterixis (tremor de vaivém). O foco é útil quando a EH se manifesta com alterações de humor ou comportamento (irritabilidade, ansiedade, agitação), sonolência excessiva ou fadiga e problemas de atenção ou concentração, porque podem refletir a sinalização intestino–fígado–cérebro impulsionada pela amónia e por mediadores inflamatórios.

Isto também é relevante para leitores interessados em abordagens direcionadas à microbiota intestinal para a EH, incluindo estratégias padrão como rifaximina e lactulose, bem como opções emergentes, tais como probióticos/sinbiotics, prebióticos e terapias baseadas em microbiota fecal. Aplica-se a indivíduos com cirrose que também relatam alterações no hábito intestinal (constipação ou diarreia), uma vez que a perturbação da microbiota e as condições intestinais alteradas podem influenciar a produção de amónia, a exposição a endotoxinas e vias neuroinflamatórias ligadas ao risco e aos desfechos da EH.

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Resumo da prevalência

Em pessoas com cirrose, a encefalopatia hepática (EH) é comum e frequentemente recorrente, com estimativas de prevalência que variam entre cerca de 30–40% ao longo da doença (e aproximadamente 10–20% apresentam EH evidente em qualquer momento, dependendo de como a condição é definida e estudada). Como a gravidade da EH pode oscilar e muitos casos não são reconhecidos, o verdadeiro fardo — especialmente para EH mínima ou encoberta que se apresenta de forma sutil através de alterações de atenção ou sono-vigília — pode ser maior do que as taxas baseadas apenas em episódios clínicos óbvios.

Entre pacientes que apresentam descompensação (por exemplo, ascite, hemorragia varicial, infeção ou sangramento GI), a EH torna-se ainda mais prevalente, com números comumente citados de aproximadamente 25–50% a desenvolver EH durante o seguimento. Cohortes clínicas também mostram que, após um episódio inicial de EH evidente, a recorrência é frequente: cerca de 40–60% dos pacientes podem ter outro episódio dentro de 1 ano sem prevenção secundária eficaz. Padrões de sintomas como inversão sono–dia, confusão/desorientação e a presença de asterixis ou alterações no hábito intestinal (constipação ou diarreia) alinham-se com o conceito mais amplo de que a disbiose e a sinalização intestino–fígado–cérebro contribuem para o risco.

Do ponto de vista microbioma–intestino–fígado–cérebro, a prevalência de EH acompanha o grau de disfunção hepática avançada e a perturbação da barreira intestinal, razão pela qual as taxas de EH são mais altas na cirrose em estágio mais tardio. Na prática, os clínicos costumam observar EH manifestar-se juntamente com constipação (devido a alterações na motilidade) e diarreia episódica (às vezes relacionada a infecções, medicamentos ou disbiose), ambas as quais podem agravar a sinalização de toxinas derivadas do intestino. No conjunto, ao combinar estimativas entre fenótipos overt e covert, a EH afeta uma minoria substancial dos pacientes com cirrose — frequentemente citada como ~30–40% de prevalência ao longo da vida — com taxas mais altas na doença descompensada e um grande risco de recorrência após episódios iniciais.

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Microbioma intestinal na Cirrose e Encefalopatia Hepática: O que as evidências dizem

A cirrose remodela o eixo intestino-fígado ao induzir disbiose e aumentar a permeabilidade intestinal. Com hipertensão portal e disfunção hepática na desintoxicação, produtos bacterianos como endotoxina/LPS e outros metabólitos microbianos podem translocar com mais facilidade para a circulação portal. Paralelamente, funções microbianas benéficas reduzidas podem perturbar o metabolismo de ácidos biliares e o manuseio do nitrogênio, agravando a sinalização inflamatória e criando um ciclo que favorece uma lesão hepática adicional.

Na encefalopatia hepática (EH), vias impulsionadas pelo microbioma influenciam fortemente o declínio neurocognitivo. A disbiose pode alterar a produção de amónia e a utilização microbiana, aumentando a carga nitrogenada que chega ao fígado e ao cérebro. Também altera a produção de compostos neuroativos e mediadores pró-inflamatórios, que contribuem para a neurotransmissão alterada e edema cerebral. Esses sinais inflamatórios e metabólicos derivados do intestino ajudam a explicar a progressão desde alterações sutis da atenção e distúrbios do sono até confusão evidente e, em casos graves, coma.

Clinicamente, sintomas como desorientação, inversão do sono dia-noite, asterixis e lentidão cognitiva correspondem a mecanismos cérebro-intestino que envolvem endotoxemia, inflamação, desregulação da amónia e integridade comprometida da barreira intestinal. Muitas terapias dirigidas ao HE orientadas para o intestino visam essas ligações — abordagens com rifaximina e lactulose visam reduzir bactérias geradoras de toxinas, modificar as condições intestinais e diminuir os substratos microbianos que alimentam a amónia e a inflamação sistémica. Pesquisas em probióticos/sinbiotics, prebióticos e terapias relacionadas à microbiota fecal continuam a explorar se restauração do equilíbrio microbiano e da função da barreira pode reduzir o risco de EH e melhorar os resultados.

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Mecanismos envolvidos

  • Disbiose e permeabilidade intestinal aumentada (intestino permeável) na cirrose, promovendo a translocação bacteriana de endotoxina/LPS para o sangue portal e impulsionando a inflamação sistémica que agrava a disfunção hepática e os sintomas neurocognitivos
  • Capacidade reduzida de desintoxicação hepática (ciclo da ureia prejudicado e eliminação) permite que produtos nitrogenados derivados do intestino — principalmente amónia e outros metabólitos microbianos — se acumulem e alcancem o cérebro na encefalopatia hepática
  • Alterações induzidas pela microbiota na produção e utilização de amónia (atividade alterada da urease bacteriana e consumo de fontes de azoto comprometido), aumentando a carga nitrogenada disponível para a produção de amónia
  • Metabolismo intestinal de ácidos biliários alterado devido à disbiose, levando a sinais FXR/TGR5 comprometidos e efeitos a jusante na inflamação, integridade da barreira intestinal e gravidade da lesão hepática
  • Medidores pró-inflamatórios derivados do intestino e citocinas potenciando a neuroinflamação; isto contribui para a disfunção da barreira hematoencefálica, risco de edema cerebral e perturbação da neurotransmissão na HE grave
  • Efeitos da microbiota na produção de compostos neuroativos (por exemplo, ácidos gordos de cadeia curta, indóis, precursores de neurotransmissores) e nas vias astro... cíticas/metabólicas, alterando o equilíbrio excitatório/inibitório e contribuindo para o declínio cognitivo
  • Alterações intestinais associadas à hipertensão portal (congestão/isquemia, motilidade alterada e refluxo de ácidos biliários) destablizam ainda mais a microbiota e a barreira, criando um ciclo auto-reforçador que acelera a progressão da cirrose e da HE
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Explicação dos mecanismos

A Cirrose perturba o eixo intestino-fígado ao remodelar o microbioma intestinal e enfraquecer a integridade da barreira intestinal. A hipertensão portal contribui para congestão intestinal, motilidade alterada e refluxo de ácidos biliares, tudo o que promove disbiose e aumenta a permeabilidade intestinal. À medida que a desintoxicação hepática se agrava, produtos bacterianos—especialmente endotoxinas/LPS—e outros metabólitos microbianos translocam com mais facilidade através da barreira intestinal para a circulação portal, aumentando a inflamação sistémica e colocando maior pressão no fígado.

Na encefalopatia hepática, as alterações impulsionadas pelo microbioma influenciam fortemente a gestão do azoto e a carga de amónia. A disbiose altera o metabolismo microbiano do azoto, incluindo a atividade de urease que pode aumentar a geração de amónia, ao mesmo tempo em que reduz a utilização microbiana de substratos nitrogenados. Com a redução da depuração pela função hepática falhada, estes produtos nitrogenados derivados do intestino acumulam-se no sangue e podem alcançar o cérebro. Lá, a amónia contribui para a neurotoxicidade através de efeitos no metabolismo de astrócitos e na neurotransmissão, ajudando a explicar a progressão desde perturbações cognitivas e de sono discretas até à confusão manifesta e, em casos graves, ao coma.

Sinalização do eixo intestino/ácidos biliares e neuroinflamação formam uma via adicional auto-reforçadora que agrava a disfunção neurológica na HE. A disbiose altera o metabolismo dos ácidos biliares e a sinalização associada a FXR/TGR5, o que influencia o tom inflamatório, a função da barreira intestinal e a gravidade da lesão hepática. Concomitantemente, mediadores pró-inflamatórios derivados do intestino e citocinas podem promover a neuroinflamação, disfunção da barreira hematoencefálica e risco de edema cerebral. Metabólitos microbianos que normalmente modelam precursores de neurotransmissores e sinalização neuroativa (incluindo ácidos gordos de cadeia curta e compostos derivados de indol) também podem tornar-se desequilibrados, perturbando ainda mais o equilíbrio entre excitador e inibidor e acelerando o declínio cognitivo.

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Resumo dos padrões microbianos

Na cirrose, o eixo fígado-intestino é frequentemente caracterizado por disbiose que desloca a comunidade intestinal para organismos com maior potencial pró-inflamatório e maior capacidade de gerar ou libertar produtos bacterianos. A hipertensão portal e a congestão contribuem para perturbações na motilidade e refluxo de ácidos biliares, o que reconfigura ainda mais a composição microbiana e reduz a colonização por táxons benéficos que apoiam a barreira intestinal. À medida que a permeabilidade intestinal aumenta, a translocação de componentes microbianos—especialmente endotoxina/LPS e outros metabólitos microbianos—para a circulação portal torna-se mais provável, aumentando a inflamação sistémica e acelerando o stress hepático.

Na encefalopatia hepática, a disbiose frequentemente corresponde a uma gestão alterada do nitrogénio, com alterações que podem favorecer um aumento da produção de amónia (incluindo vias que envolvem atividade da urease microbiana) e uma redução na utilização microbiana de substratos nitrogenados. O aumento resultante da carga nitrogenada, aliado à depuração hepática prejudicada, promove mais amónia circulante e metabolitos nitrogenados relacionados. Além da própria amónia, saídas metabólicas microbianas desequilibradas podem alterar os precursores de sinalização excitatória/inibitória e a disponibilidade de compostos neuroativos, contribuindo para o espectro neurocognitivo desde perturbação do sono e alterações de atenção até confusão evidente e, em casos graves, coma.

Os laços inflamatórios e de retroalimentação de sinalização gerados no intestino tendem também a piorar à medida que o metabolismo microbiano de ácidos biliares e vias de sinalização relacionadas ficam interrompidos. Quando os perfis de ácidos biliares se alteram, receptores do hospedeiro a jusante (como vias ligadas ao FXR/TGR5) podem ser afetados, prejudicando a integridade da barreira intestinal e promovendo um fenótipo intestinal mais inflamatório. Paralelamente, o aumento de citocinas de origem intestinal e mediadores inflamatórios pode intensificar a neuroinflamação, enfraquecer a função da barreira hematoencefálica e aumentar a vulnerabilidade ao edema cerebral. Metabólitos microbianos desequilibrados—tais como ácidos gordos de cadeia curta e moléculas derivadas de indol que normalmente ajudam a regular o tom imunitário e a integridade intestinal—podem ainda desestabilizar a neurotransmissão e reforçar a progressão da encefalopatia hepática.

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Baixos níveis de táxons benéficos

  • Faecalibacterium prausnitzii
  • Bifidobacterium spp.
  • Akkermansia muciniphila
  • Lactobacillus spp.
  • Ruminococcus spp.
  • Roseburia spp.
  • Eubacterium rectale
  • Clostridium cluster XIVa (e.g., Lachnospiraceae members)
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Táxons elevados / sobre-representados

  • Enterococcus spp.
  • Streptococcus spp.
  • Enterobacteriaceae (por exemplo, Escherichia/Shigella)
  • grupo de Bacteroides fragilis
  • Clostridium cluster I (Clostridium butyricum / grupo Clostridium perfringens)
  • Veillonella spp.
  • grupo Ruminococcus gnavus
  • Proteobacteria (sobrerrepresentação global)
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Vias funcionais envolvidas

  • Urease bacteriano e vias de metabolismo de polaminas/nitrogénio que conduzem à geração de amónia (NH3) a partir de ureia e aminoácidos
  • Biossíntese de endotoxinas microbianas/LPS, libertação e translocação da barreira intestinal para o portal (translocação de LPS devido à permeabilidade intestinal aumentada) que amplifica a inflamação sistémica
  • Metabolismo de ácidos biliares alterado (geração/alternância de ácidos biliários secundários) que afeta a sinalização FXR/TGR5, a integridade da barreira intestinal e a inflamação hepática
  • Fermentação proteolítica bacteriana e produção de metabólitos neuroativos derivados de cadeias ramificadas/indol que promovem neuroinflamação e desequilíbrios entre sinalização excitatória/inibitória
  • Disrupção da barreira intestinal e perturbação da camada de muco (redução do suporte benéfico de SCFA/acetato-butirato e ecologia de mucinas/adhesão alteradas) que aumenta a permeabilidade epitelial
  • Sinalização microbiana que induz citocinas pró-inflamatórias e vias de ativação do inflamassoma (impulsionadas pelo enriquecimento de Proteobacteria/Enterococcus/Enterobacteriaceae)
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Nota sobre a diversidade

Na cirrose, a diversidade da microbiota intestinal normalmente diminui à medida que o eixo intestino-fígado é remodelado pela hipertensão portal, fluxo biliar prejudicado e motilidade intestinal alterada. Essa mudança disfótica geralmente reduz a abundância de taxa protetoras que apoiam a barreira, ao mesmo tempo que aumenta o número de organismos com maior potencial pró-inflamatório. À medida que a permeabilidade intestinal aumenta, o equilíbrio relativo das funções microbianas também muda — menos comensais envolvidos na manutenção da integridade do intestino e na produção de metabólitos benéficos podem permitir uma carga maior de produtos microbianos que podem translocar para a circulação portal.

Na encefalopatia hepática, o padrão de mudança na diversidade reflete tanto uma piora da disbiose quanto uma perturbação funcional, particularmente em vias ligadas ao metabolismo do nitrogênio e à geração de toxinas. Em comparação com estágios anteriores de cirrose, os pacientes com HE mais comumente apresentam uma menor diversidade microbiana, acompanhada de um perfil comunitário que favorece processos relevantes para a amônia (incluindo atividade associada à urease) e uma redução na utilização de substratos nitrogenados. Essas alterações de composição e função podem aumentar a disponibilidade de metabólitos neuroativos e inflamatórios, contribuindo para o declínio neurocognitivo.

Ao longo do espectro cirrose-para-HE, a perda de diversidade também é acompanhada por uma produção metabólica microbiana alterada, incluindo sinalização relacionada aos ácidos biliares. Quando o metabolismo dos ácidos biliares muda, as vias reguladoras do hospedeiro que normalmente sustentam a integridade da barreira intestinal e o tono imune (por exemplo, sinalização através de mecanismos relacionados com FXR/TGR5) costumam ser menos eficazes. O ambiente intestinal pró-inflamatório resultante e a disfunção contínua da barreira ajudam a perpetuar o estado disbiótico, reforçando a menor diversidade e um ciclo de sinalização inflamatória derivada do intestino e estresse metabólico.


Porque é que as soluções genéricas falham?

  • Problema com soluções genéricas

    Na cirrose e na encefalopatia hepática (HE), abordagens intestinais “genéricas” costumam falhar porque o problema subjacente não é simplesmente uma microbiota desequilibrada — é um eixo intestino–fígado remodelado impulsionado pela hipertensão portal, desintoxicação hepática prejudicada e perturbação da barreira intestinal. Estas condições promovem disbiose bacteriana com maior capacidade pró-inflamatória e de geração de toxinas, ao mesmo tempo em que aumentam a permeabilidade intestinal e facilitam a translocação de endotoxina/LPS e de outros metabólitos microbianos para a circulação portal. Tratamentos que não consideram especificamente este ciclo barreira/translocação (em vez de apenas visar a ampla diversidade microbiana) podem reduzir alguns sintomas temporariamente sem abordar os fatores subjacentes contínuos da inflamação e do stresse hepático.

    HE acrescenta outra camada de especificidade: a biologia clínica dominante envolve o manejo do nitrogênio e a sinalização neuroativa, não apenas disbiose geral. Estratégias genéricas de probióticos ou prebióticos podem ser ineficazes — ou até contraproducentes — quando não suprimem de forma fiável as vias de libertação de amónia (por exemplo, atividade relacionada com urease), não alteram as condições intestinais que favorecem a produção de amónia e não reduzem a carga de substratos nitrogenados que chegam a um fígado já comprometido. Como a depuração pelo fígado está impedida, mesmo aumentos pequenos no metabolismo nitrogenado ou alterações na produção microbiana podem agravar desproporcionalmente a amónia circulante e a disfunção neurocognitiva a jusante, limitando a utilidade de intervenções únicas para todos.

    Por fim, muitas intervenções amplas descuram a disfunção das ácidos biliares e a sinalização dos recetores do hospedeiro, que ajudam a manter a integridade intestinal e o equilíbrio imunitário. Na cirrose, o fluxo biliar alterado e os perfis de ácidos biliares podem comprometer vias relacionadas com FXR/TGR5 que normalmente suportam a função de barreira e a sinalização anti-inflamatória. Se uma abordagem genérica não corrigir de forma significativa o cruzamento entre ácidos biliares e a microbiota, a sinalização inflamatória pode persistir e a neuroinflamação pode continuar, minando melhorias sustentadas. É por isso que terapias mais direcionadas — como aquelas desenhadas para reduzir bactérias geradoras de toxinas, modificar as condições intestinais ou influenciar especificamente vias de amónia e inflamatórias — tendem a superar soluções gastrointestinais não específicas no risco de HE e no controlo dos sintomas.

  • Erros comuns

    • Tratar a cirrose/HE como um problema genérico de “disbiose” (perseguir pontuações de diversidade) em vez de abordar os fatores impulsionadores do eixo intestino-fígado—hipertensão portal, congestão, fluxo biliar prejudicado e disfunção da barreira que possibilitam a endotoxina/translocação contínua.
    • Usar probióticos/prebióticos de largo alcance sem visar a biologia relevante da amónia—falhando em considerar se a intervenção altera a atividade da urease, a metabolização do nitrogênio e a carga de substratos nitrogenados que chegam ao fígado comprometido.
    • Ignorar o ciclo barreira/translocação (permeabilidade intestinal → LPS/endotoxina para a circulação portal) e, portanto, não reduzir a translocação de produtos microbianos; o alívio dos sintomas pode ser temporário enquanto os fatores upstream persistem.
    • Descurar a disfunção de ácidos biliares e a comunicação entre ácidos biliares e o microbioma (sinalização do hospedeiro relacionada com FXR/TGR5), o que pode deixar a sinalização imune/integridade comprometida mesmo que a composição microbiana mude.
    • Não contabilizar a depuração hepática comprometida—assumir que pequenas alterações no metabolismo de nitrogênio ou em metabólitos microbianos serão neutras; na HE, essas mudanças podem piorar desproporcionalmente a amónia circulante e os sintomas neurológicos.
    • Selecionar intervenções que possam aumentar substratos fermentáveis ou disponibilidade de nitrogênio de forma que inadvertidamente eleve a produção de amónia em pacientes suscetíveis.
    • Focar na colonização de “boas bactérias” sem confirmar resultados funcionais (por exemplo, reduções em vias geradoras de amónia, carga de endotoxinas, metabólitos de sinalização inflamatória) em vez de depender apenas da taxonomia.
    • Negligenciar fatores concomitantes e o timing (ajustes de proteína na dieta, manejo da obstipação, histórico de antibióticos, estase causada pela obstipação), que influenciam fortemente a produção de amónia e a exposição a endotoxinas e podem anular estratégias genéricas de microbioma.

O que fazer

  • Estratégias gerais de apoio

    In cirrhosis with hepatic encephalopathy (HE), supportive strategies often focus on improving the gut–liver axis by reducing dysbiosis and limiting translocation of harmful microbial products. Cirrhosis-driven portal hypertension and impaired hepatic detoxification can increase gut permeability, allowing bacterial toxins such as endotoxin/LPS and other inflammatory metabolites to enter the circulation. Interventions that target toxin-producing or urease-generating microbes, along with approaches that help normalize intestinal conditions, aim to lower systemic inflammation and the toxic nitrogen burden reaching the liver.

    For HE specifically, many evidence-based gut-directed therapies work by decreasing ammonia production and absorption and by modifying the intestinal environment to reduce neuroactive toxin signaling. Lactulose helps trap and eliminate ammonia through its effects on gut pH and stool transit, while rifaximin reduces gut microbial load associated with ammonia generation. Together, these strategies can help interrupt the cycle in which dysbiosis and barrier dysfunction amplify inflammation, worsen hepatic function, and accelerate neurocognitive decline.

    Beyond standard therapies, emerging support strategies explore whether restoring a healthier microbiome can improve resilience in cirrhosis and reduce HE risk. Research into probiotics/synbiotics and prebiotics evaluates their potential to enhance beneficial microbial functions, support barrier integrity, and influence bile-acid and nitrogen metabolism. While findings vary by strain and study design, the overall concept is to rebalance microbial communities and reduce harmful metabolite signaling to the liver and brain, complementing conventional HE management.

  • Recomendações de estilo de vida

    • Siga um plano de proteína orientado por clínico (evite restrição desnecessária de proteína; priorize proteína adequada e espaçamento das refeições para reduzir picos de amónia).
    • Mantenha movimentos intestinais regulares (ingestão consistente de fibra conforme aconselhado, hidratação adequada se não houver restrição e relate constipação prontamente).
    • Evite álcool completamente e evite estritamente sedativos/opiáceos, a menos que sejam prescritos e monitorizados (pois podem piorar a encefalopatia).
    • Siga uma dieta com baixo teor de sal e metas nutricionais para ajudar a controlar ascite/edema e o estresse hepático global (especialmente importante na cirrose).
    • Pratique boa higiene e manuseamento seguro de alimentos para reduzir o risco de infeção (que pode precipitar a HE ao agravar a inflamação e a translocação bacteriana).
    • Use rotinas estáveis de sono e vigília e limite refeições tarde da noite para reduzir a perturbação circadiana que normalmente antecede a encefalopatia evidente.
    • Engaje-se em atividade física leve a moderada conforme tolerado (por exemplo, caminhada) para apoiar a motilidade intestinal e a saúde metabólica.

  • Recomendações nutricionais

    • Use uma ingestão proteica controlada otimizada para cirrose/HE (evite restrição de proteína, a menos que seja especificamente indicado), dando prioridade a proteínas de origem vegetal e/ou fontes enriquecidas com aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) para reduzir a carga de amónia mantendo a nutrição.
    • Escolha alimentos ricos em fibra que apoiem o intestino (por exemplo, aveia, leguminosas em quantidades toleradas, frutas e vegetais) e considere suplementação de fibra para apoiar um microbioma mais saudável e melhorar a função da barreira intestinal — aumente gradualmente a dose para evitar inchaço diarreia.
    • Limite álcool e alimentos ultraprocessados; reduza açúcares adicionados e carboidratos refinados para ajudar a minimizar a inflamação relacionada com disbiose e permeabilidade intestinal.
    • Evite excesso de sódio na alimentação (especialmente com ascite/hipertensão portal): procure uma cozinha com baixo teor de sal e evite carnes processadas, alimentos instantâneos e snacks salgados para reduzir as alterações de fluidos que podem piorar os desfechos globais.
    • Assegure calorias adequadas (pequenas refeições frequentes e um lanche no final da noite quando necessário) para prevenir o catabolismo, que pode aumentar a produção de nitrogénio e piorar o risco de HE; enfatize hidratos de carbono complexos e gorduras saudáveis bem toleradas.
    • Reponha micronutrientes comumente deficitários na cirrose (conforme indicado clinicamente — por exemplo, zinco, vitamina D, folato, vitaminas B) e siga um plano personalizado para apoiar a integridade da barreira intestinal e a função imunitária.

  • Considerações sobre os suplementos

    Na cirrose com encefalopatia hepática (EH), as escolhas de suplementos costumam centrar-se em reduzir gatilhos derivados do intestino que agravam a inflamação e prejudicam o manejo da amônia. Cirrose altera o eixo intestino-fígado através de disbiose e permeabilidade intestinal aumentada, o que pode permitir que produtos bacterianos como endotoxina/LPS e outros metabólitos microbianos cheguem à circulação portal com mais facilidade. Como a capacidade do fígado de desintoxicar está diminuída, apoiar um ecossistema microbiano mais saudável e a função de barreira é um conceito terapêutico-chave, visando reduzir a sinalização inflamatória sistémica e o peso neurocognitivo subsequente associado à EH.

    Considerações comuns sobre suplementos incluem estratégias não absorvíveis ou direcionadas ao intestino que podem ajudar a reduzir a formação de amônia e a atividade microbiana produtora de toxinas. Lactulose é um padrão de prescrição, em vez de suplemento, mas abordagens focadas na alimentação costumam enfatizar fibras prebióticas (por exemplo, aquelas que favorecem padrões de fermentação benéficos) e combinações simbióticas desenhadas para apoiar alterações microbianas que reduzem urease ou utilizam amônia. Probióticos também são frequentemente considerados em contextos de EH, particularmente formulações com evidência de reduzir episódios de EH evidente em certos grupos de pacientes; no entanto, a seleção importa porque cepas diferem substancialmente nos efeitos relacionados com amônia, suporte de barreira e imunomodulação.

    A segurança é crucial na cirrose: os pacientes podem ter um risco maior de infeção (incluindo, em casos raros, de probióticos) e podem ser sensíveis a variações de eletrólitos ou de fluidos, dependendo do regime global. Portanto, qualquer plano de suplemento deve ser individualizado com base na função hepática basal, nas terapias atuais para EH (como lactulose/rifaximina), no estado renal e nas necessidades nutricionais globais (especialmente a distribuição de proteínas). Na prática, as discussões sobre suplementos devem estar alinhadas com a terapia médica e o monitoramento, uma vez que o objetivo é complementar vias de redução de toxinas e sinalização intestino-cérebro sem aumentar eventos adversos ou causar alterações destabilizadoras na hidratação, eletrólitos ou trânsito intestinal.

  • Nota sobre reteste/monitorização

    Num contexto de cirrose com encefalopatia hepática (EH), a reteste ligada ao microbioma é normalmente considerada quando ocorre uma alteração clinicamente relevante — tais como piora da cognição, novos episódios de EH evidente, infecções recentes ou exposição a antibióticos, hemorragia gastrointestinal, alterações de medicação (por exemplo, ajustes de lactulose/rifaximina), ou deterioração da função hepática. Como a disbiose e a permeabilidade intestinal podem mudar rapidamente com eventos intercurrentes e tratamentos, o reteste pode ajudar a esclarecer se o desequilíbrio microbiano persiste, reverte ou muda de direção para modos favoráveis (por exemplo, reduções de assinaturas de endotoxina produtora e padrões comunitários melhorados associados a menor tom inflamatório).

    Uma abordagem comum é realizar uma avaliação inicial de linha de base, depois repetir o teste após um período de estabilização seguinte à intervenção. Para terapias EH direcionadas ao intestino, o reteste costuma ser programado para refletir a resposta biológica — frequentemente dentro de semanas após o uso consistente de antibióticos ou terapia que modula as fezes —, ao mesmo tempo em que se consideram fatores de confusão, como antibióticos sistémicos recentes, hospitalização, uso de inibidores da bomba de prótons, alterações de prisão de ventre/diarreia e mudanças na dieta que podem afetar fortemente os perfis microbianos. Se os resultados forem usados para guiar o manejo (em vez de apenas monitorização), os clínicos podem retestar mais cedo após grandes alterações terapêuticas, e depois espaçar testes subsequentes se o paciente permanecer estável.

    Para monitorização longitudinal, os intervalos de reteste podem ser individualizados com base na gravidade da EH (minimal vs. evidente), tendências anteriores e contributores comórbidos para a disbiose (por exemplo, hemorragia GI em curso, infecções, disfunção renal contínua, ou carga proteica ainda elevada sem modulação adequada). A interpretação do reteste também deve considerar que sinais funcionais relevantes para a EH — capacidade geradora de amónia, vias de metabolismo do nitrogénio, transformação de ácidos biliários e metabólitos microbianos inflamatórios — podem flutuar mesmo quando a composição taxonómica parece semelhante. Portanto, as estratégias de reteste mais úteis associam o timing alinhado com a resposta clínica a painéis que capturam tanto leituras de composição como funcionais, de modo que as alterações no eixo intestino-fígado-cérebro sejam acompanhadas de forma mais significativa ao longo do tempo.

A importância dos testes do microbioma intestinal

  • Porque é que os testes são importantes?

    Na cirrose, o eixo intestino-fígado está profundamente alterado: disbiose, permeabilidade intestinal aumentada e redução da detoxificação hepática permitem que produtos bacterianos (como endotoxina/LPS) e outros metabólitos microbianos cheguem com mais facilidade à circulação portal e impulsionem a inflamação sistémica. O teste do microbioma intestinal pode ajudar a clarificar o grau e o padrão de disbiose — como a perda de organismos protetores produtores de butirato e a expansão de táxons ligados à sinalização inflamatória — fornecendo perspetiva clínica sobre o que pode estar a alimentar o stress hepático contínuo e as complicações relacionadas com hipertensão portal.

    Na encefalopatia hepática (EH), a relevância do teste é ainda mais direta, porque as comunidades microbianas influenciam a produção de amónia, o manejo do nitrogênio e a produção de compostos neuroativos e mediadores pró-inflamatórios. Ao perfilar o microbioma intestinal, os clínicos e os investigadores podem compreender melhor se o ecossistema microbiano de um paciente está preparado para gerar cargas de amónia mais elevadas ou promover inflamação que possa contribuir para o declínio neurocognitivo e edema cerebral. Esta informação pode ajudar a explicar por que sintomas como perturbação do sono, alterações de atenção e confusão surgem ou se agravam, apesar das medidas padrão.

    É importante que o teste do microbioma também apoie uma gestão mais personalizada orientada pelo intestino. Como terapias como rifaximina e lactulose visam reduzir organismos produtores de toxinas e modificar o ambiente intestinal, o teste de linha de base (e o de seguimento) pode ajudar a acompanhar se o ecossistema intestinal está a evoluir para um estado menos tóxico e mais protetor da barreira. Por sua vez, isto pode informar discussões sobre estratégias adjuntas em estudo — como probióticos/sinbióticos ou abordagens prebióticas —, identificando pacientes cujos perfis de microbioma sugerem que podem beneficiar de esforços direcionados para restabelecer o equilíbrio microbiano e reduzir o risco de EH.

  • Como o InnerBuddies ajuda

    Na cirrose, o eixo intestino-fígado é perturbado por disbiose, aumento da permeabilidade intestinal e redução da depuração de produtos bacterianos derivados do intestino. A InnerBuddies ajuda ao perfilar o microbioma intestinal para esclarecer o padrão específico de disbiose do paciente — como a redução de microrganismos benéficos que sustentam a barreira (incluindo taxa associadas ao butirato) e mudanças para comunidades ligadas à sinalização inflamatória. Isso pode fornecer um contexto clínico acionável sobre o quanto o ambiente intestinal pode estar a contribuir para o stress hepático contínuo, inflamação relacionada à hipertensão portal e suscetibilidade a complicações induzidas por produtos microbianos translocados como endotoxina/LPS.

    Para a encefalopatia hepática (EH), o InnerBuddies pode ser particularmente informativo porque as mudanças no microbioma influenciam a geração de amônia, o manejo do nitrogênio, e a produção de metabolitos neuroativos e pró-inflamatórios que afetam a função cerebral. Ao mapear o ecossistema microbiano intestinal do paciente, o InnerBuddies pode ajudar a identificar se o perfil intestinal atual parece mais “propenso à amônia e à inflamação,” o que pode ajudar a explicar a escalada de sintomas como inversão do sono, alterações na atenção e na cognição, e confusão. Esta visão centrada no microbioma complementa a avaliação padrão da EH ao ligar a ecologia intestinal às vias biológicas implicadas no eixo intestino-cérebro.

    O InnerBuddies também suporta uma gestão mais personalizada dirigida ao intestino, permitindo comparações de linha de base e de seguimento ao longo do tempo. Como as terapias como lactulose e rifaximina visam modificar as condições intestinais e reduzir a atividade microbiana geradora de toxinas, o acompanhamento do microbioma pode mostrar se a comunidade intestinal está a evoluir para um estado menos inflamatório, mais capaz de sustentar a barreira. Essas informações podem ajudar clínicos e pacientes a discutir estratégias adjuntas em estudo — como probióticos/sinbiotics ou abordagens prebióticas — ao identificar quais padrões do microbioma sugerem maior probabilidade de benefício com a restauração direcionada do equilíbrio intestinal.

Evidências médicas

  • Nível de evidência científica

    2 [fraca—evidência emergente de associação/plausibilidade biológica; prova causal e de intervenção limitada para uso clinicamente acionável na cirrose/encefalopatia hepática]

  • Nota sobre a relevância clínica

    Relevância clínica atual (o que os médicos podem inferir de forma responsável hoje): O microbioma na cirrose e na HE está mensuravelmente alterado, e essas alterações são biologicamente plausíveis e frequentemente correlacionadas com o estado de HE e vias metabólicas relacionadas. No entanto, o campo não estabeleceu uma assinatura do microbioma que seja reprodutível e clinicamente validada (ou assinatura metabolómica) que preveja de forma fiável HE incidente em diversos contextos ou que ofereça valor adicional além dos preditores clínicos existentes. Portanto, a medição do microbioma não está pronta para prevenção/diagnóstico/monitorização de HE de forma rotineira.

    Capacidade de atuação de intervenções direcionadas ao microbioma: Algumas intervenções que modificam o microbioma (especialmente rifaximina e lactulose, e estratégias antibióticas usadas clinicamente) melhoram os resultados da HE, apoiando um papel dos mecanismos intestino–fígado–cérebro. Ainda assim, não está provado que a modulação do microbioma seja o motor específico em cada responder, nem que medições do microbioma intestinal melhorem a seleção ou monitorização em comparação com o cuidado padrão. Abordagens probióticas/sínbípticas permanecem menos definitivas devido à heterogeneidade em cepas, desfechos e reprodutibilidade. No geral, as evidências apoiam o envolvimento do microbioma e apoiam a continuação de abordagens terapêuticas relevantes ao microbioma na HE onde o padrão de atendimento já existe, mas não apoiam decisões clínicas com base no perfil do microbioma intestinal.


Abaixo encontra-se uma lista das publicações médicas mais importantes relacionadas com esta condição específica.

Title Journal Year Link
Alterations in the gut microbiome associated with minimal hepatic encephalopathy and cirrhosis Hepatology 2015 —
The gut microbiota in hepatic encephalopathy is related to disease severity Hepatology 2014 —
Rifaximin improves gut microbiome diversity and reduces endotoxemia in hepatic encephalopathy Journal of Hepatology 2014 —
Gut microbiota dysbiosis contributes to the pathogenesis of hepatic encephalopathy Gastroenterology 2013 —
Rifaximin reduces ammonia-producing bacteria in patients with hepatic encephalopathy Hepatology 2011 —

Perguntas frequentes

    What is hepatic encephalopathy (HE) and how is it related to the gut microbiome?
    HE is a neuropsychiatric complication of advanced liver disease. The gut microbiome can influence ammonia production, inflammation, and brain signaling; these gut–liver–brain interactions may worsen HE. This is general information—please consult your clinician for personalized advice.
    What are common signs and symptoms of HE?
    Confusion or disorientation, day–night sleep reversal, asterixis (flapping tremor), fatigue, mood or behavior changes, slowed thinking, and changes in bowel habits (constipation or diarrhea). This is general information and not a diagnosis.
    How common is HE in people with cirrhosis?
    Over the course of cirrhosis, lifetime HE is estimated at about 30–40%; overt HE at any given time around 10–20%; rates are higher in decompensated disease. Recurrence after an initial overt episode is common (roughly 40–60% within 1 year). This is general information.
    What is the gut–liver–brain axis?
    It describes how gut microbes and gut barrier function influence liver inflammation and brain signaling through microbial products that reach the liver via the portal circulation. This is a conceptual framework, not a diagnosis.
    What does dysbiosis mean, and how does it affect HE?
    Dysbiosis means an imbalance in gut bacteria with more pro-inflammatory organisms. It can raise toxins like endotoxin and ammonia, weaken the gut barrier, and contribute to HE risk. This is general information.
    What is rifaximin and how does it help with HE?
    Rifaximin is a non-absorbable antibiotic used to reduce toxin-producing gut bacteria and inflammation. It is often used with lactulose as part of HE management. Discuss with your clinician.
    What is lactulose and how does it relate to HE management?
    Lactulose lowers gut ammonia production and helps modify the gut environment. It is commonly used for HE and is often combined with rifaximin; follow your clinician’s guidance.
    What is microbiome testing, and how can it help in cirrhosis/HE?
    Microbiome testing profiles gut microbes to understand dysbiosis patterns. It is not a stand-alone diagnosis and its role in cirrhosis/HE is evolving, but it can provide contextual information for care.
    What is InnerBuddies and what does its testing provide?
    InnerBuddies profiles the intestinal microbiome to map individual patterns and guide gut-directed management, with baseline and follow-up comparisons to track changes over time.
    Are there other microbiome-targeted therapies under study?
    Yes. Probiotics/synbiotics, prebiotics, and fecal microbiota–related approaches are being investigated. Evidence varies and patient selection matters—discuss with your clinician.
    How can diet or lifestyle influence HE risk?
    Diet and lifestyle shape the gut microbiome and ammonia production. General guidance includes balanced nutrition, appropriate protein as advised by your clinician, adequate hydration, and avoiding alcohol; discuss specifics with your doctor.
    Do I need testing if I have cirrhosis or HE symptoms?
    Not always. Testing may be discussed to personalize care, but it is not a substitute for standard evaluation and treatment. Talk with your clinician.
    What is the difference between overt HE and minimal/covert HE?
    Overt HE shows clear symptoms such as confusion or coma. Minimal or covert HE affects attention or sleep and may require specialized testing to detect. Both reflect gut–brain involvement.
    What is the role of bile acids and ammonia in HE?
    Ammonia contributes to neurotoxicity. Bile-acid signaling can affect gut barrier and inflammation; dysbiosis can alter bile-acid metabolism and signaling, potentially worsening HE.
    What should I discuss with my doctor about microbiome testing?
    Ask about the purpose, possible results, how results might influence treatment, limitations, and cost/insurance. Use microbiome data in conjunction with other clinical information.

    Microbiota intestinal e cirrose / encefalopatia hepática

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    Microbiota intestinal e eixo intestino-hepático

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    Microbiota intestinal e sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO)

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    Confira o que os nossos clientes satisfeitos têm a dizer!

    • "Gostaria de partilhar a minha alegria. Estávamos a seguir a dieta há cerca de dois meses (o meu marido come connosco). Sentimo-nos melhor, mas só notámos a diferença de verdade durante as férias de Natal, quando recebemos um grande presente e, durante algum tempo, não seguimos a dieta. Isso motivou-nos novamente, pois notámos uma grande diferença nos sintomas gastrointestinais e também na energia de ambos!"

      - Manon, 29 anos -

    • "Uma ajuda incrível!!! Já estava bem encaminhada, mas agora sei com certeza o que devo e o que não devo comer e beber. Há muito tempo que sofro de problemas de estômago e intestinais, espero ver-me livre deles agora." - Petra, 68 anos

    • "Li o seu relatório completo e as suas recomendações. Muito obrigado, foram muito informativas. Apresentado desta forma, poderei certamente avançar com o projeto. Portanto, sem novas perguntas por enquanto. Terei em conta as suas sugestões com prazer. E boa sorte com o seu importante trabalho." - Dirk, 73 anos